Os déficits de estresse no comportamento de recompensa estão associados e replicados pela amígdala desregulada

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 422 (2023) Citar este artigo

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A redução do interesse/aprendizado por recompensa e a valorização da recompensa pelo esforço são sintomas distintos e comuns em transtornos neuropsiquiátricos para os quais o estresse crônico é um fator etiológico importante. Os neurônios de glutamato na amígdala basal (BA) projetam-se para várias regiões, incluindo o núcleo accumbens (NAc). A via neural BA-NAc é ativada por recompensa e aversão, com muitos neurônios sendo monovalentes. Em camundongos machos adultos, o estresse social crônico (CSS) leva à redução da aprendizagem de recompensa discriminativa (DRL) associada à diminuição da atividade BA-NAc, e à redução da avaliação de recompensa por esforço (REV) associada, em contraste, ao aumento de BA-NAc atividade. A inibição crônica da toxina tetânica BA-NAc replica o efeito CSS-DRL e causa uma leve redução de REV, enquanto a ativação crônica de DREADDs BA-NAc replica o efeito CSS no REV sem afetar o DRL. Este estudo fornece evidências de que a interrupção do estresse no processamento de recompensas envolve a via neural BA-NAc; os efeitos bidirecionais implicam mudanças de atividade opostas nos neurônios de recompensa (aprendizado) e nos neurônios de aversão (esforço) na via BA-NAc após estresse crônico.

Nos mamíferos, eventos aversivos distintos - estressores - estimulam mudanças nos circuitos neurais que fundamentam as funções adaptativas do comportamento cerebral, como aprendizagem emocional e memória, levando à resposta passiva ou ativa à aversão . Em contraste, a exposição crónica à aversão pode levar a alterações fundamentalmente diferentes nos circuitos neurais que, por sua vez, levam a um processamento e comportamento emocional desadaptativos3,4. Por exemplo, no hipocampo e no córtex pré-frontal, a aversão crônica leva à atrofia dos dendritos dos neurônios do glutamato, contribuindo para a alteração da memória de aprendizagem e da resposta comportamental a estímulos emocionais3. Em humanos, o estresse crônico – principalmente o estresse psicossocial crônico – é reconhecido como um importante fator etiológico para distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo transtorno depressivo maior (TDM) e esquizofrenia5,6,7. Os circuitos neurais e suas alterações fisiopatológicas que medeiam entre o processamento de aversão crônica e o surgimento de sintomas específicos permanecem pouco compreendidos. O processamento de recompensas pode ser marcadamente atenuado em tais distúrbios, expresso comportamentalmente como diminuições no interesse e na aprendizagem, e na avaliação da recompensa pelo esforço (apatia), no que diz respeito aos eventos da vida diária8. O fato de o processamento de aversão crônica poder levar a um processamento de recompensa alterado indica uma grande interferência entre os circuitos neurais de aversão e o processamento de recompensa. Dado que a amígdala é uma região cerebral importante tanto no processamento de estímulos de aversão como de recompensa, poderia ser um nó importante neste sentido9.

O núcleo basal semelhante ao córtex da amígdala (BA) compreende principalmente neurônios glutamatérgicos piramidais, incluindo aqueles com axônios de longo alcance para várias regiões eferentes corticais e subcorticais . Há evidências crescentes de que a BA contribui para circuitos neurais distintos de aversão e processamento de recompensa9. Uma importante região de projeção dos neurônios de glutamato BA é o núcleo accumbens (NAc), que compreende principalmente neurônios GABAérgicos em sua concha e núcleo e é outro nó importante de processamento de recompensa e aversão . Evidências recentes em camundongos indicam que os neurônios de glutamato BA-NAc são excitados por recompensa ou aversão: muitos desses neurônios BA-NAc estão situados no intermediário rostral-caudal BA12,13, onde as sub-regiões BA anterior e posterior se sobrepõem. Usando registro unicelular in vivo ou marcadores genéticos putativos , a maioria dos neurônios BA-NAc que respondiam ao estímulo emocional foram excitados por recompensa (sacarose, fêmea) ou aversão (quinino, choque no pé); mais neurônios responderam à recompensa do que à aversão, com uma minoria respondendo a ambos. Comportamentalmente, os camundongos adquiriram respostas operantes para reforço como fotoestimulação de corpos celulares BA-NAc; eles responderam a uma taxa moderada, consistente com a incorporação de pelo menos alguns desses neurônios em uma via neural de recompensa17. Quando um gene (Rspo2, R-espondina 2) específico para neurônios BA responsivos à aversão foi usado para fotoestimular neurônios BA-NAc, camundongos apresentaram condicionamento de aversão ao contexto e nenhuma aquisição de autofotoestimulação operante, consistente com a incorporação desses neurônios em uma via neural de aversão15.