Trauma social envolve circuitos do septo lateral para obstruir a recompensa social

Nature volume 613, páginas 696–703 (2023)Cite este artigo

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Em humanos, experiências sociais traumáticas podem contribuir para transtornos psiquiátricos1. Sugere-se que o trauma social prejudica a função de recompensa cerebral de tal forma que o comportamento social não é mais gratificante, levando a uma grave evitação social2,3. Em roedores, o modelo de estresse de derrota social crônica (CSDS) tem sido usado para entender a neurobiologia subjacente à suscetibilidade ao estresse versus resiliência após trauma social, mas pouco se sabe sobre seu impacto na recompensa social4,5. Aqui mostramos que, seguindo CSDS, um subconjunto de camundongos machos e fêmeas, denominados suscetíveis (SUS), evita interação social com camundongos C57BL/6J juvenis não agressivos do mesmo sexo e não desenvolve recompensa social dependente do contexto após encontros com eles. Os estressores não sociais não têm efeito sobre a recompensa social em nenhum dos sexos. Em seguida, usando mapeamento Fos de todo o cérebro, imagens de Ca2+ in vivo e registros de células inteiras, identificamos uma população de neurônios de neurotensina do septo lateral responsivos ao estresse/ameaça (NTLS) que são ativados por interações sociais juvenis apenas em camundongos SUS, mas não em camundongos controle resilientes ou não estressados. A manipulação optogenética ou quimiogenética dos neurônios NTLS e suas conexões a jusante modula a interação social e a recompensa social. Juntos, esses dados sugerem que alvos sociais anteriormente recompensadores são possivelmente percebidos como ameaças sociais em camundongos do SUS, resultantes de neurônios NTLS hiperativos que obstruem o processamento de recompensas sociais.

A evitação social manifesta-se numa série de doenças psiquiátricas, com causas que vão desde o desinteresse no contacto social6 até estados emocionais negativos evocados por encontros sociais7. Embora as causas da evitação social sejam diversas8, o trauma social passado pode resultar em evitação social grave que se pensa reflectir uma recompensa social reduzida2,9. Apesar de uma profunda compreensão clínica do trauma social e dos seus efeitos resultantes no comportamento social, sabemos muito pouco sobre os circuitos neurais subjacentes envolvidos. Modelos pré-clínicos de trauma social, como o estresse crônico de derrota social (CSDS), têm sido usados ​​para compreender melhor os mecanismos do circuito neural que controlam o comportamento emocional4,5,10. A CSDS reduz os comportamentos exploratórios e a preferência por recompensas naturais como a sacarose, e resulta em evitação social severa interpretada como anedonia social5,10. No entanto, estudos anteriores do CSDS avaliaram a interação social com um rato CD-1 adulto, semelhante aos utilizados como agressores para induzir o trauma social. A evitação social nestas circunstâncias provavelmente reflete medo ou comportamento submisso, em vez de recompensa social prejudicada.

Para entender melhor se os déficits de recompensa social são induzidos por CSDS, avaliamos o comportamento social testando a interação social e a preferência de lugar condicionado social (sCPP) com um camundongo C57BL/6J juvenil do mesmo sexo, não ameaçador, que, sob condições de controle, é recompensador . O CSDS – mas não os estressores crônicos não sociais, como o estresse crônico variável (CVS) – bloqueia a recompensa social em um subconjunto de camundongos denominados suscetíveis (SUS). Em seguida, empregamos uma abordagem baseada em circuitos para compreender melhor os mecanismos pelos quais a experiência social traumática anterior com um agressor adulto do sexo masculino afeta o processamento subsequente de recompensas sociais. Após CSDS, os camundongos SUS exibem atividade aumentada dentro do circuito neural da neurotensina do septo lateral (NTLS), que oclui a recompensa social e promove um comportamento de evitação social sustentado, mesmo quando apresentado a uma situação social não ameaçadora.

Para investigar como o CSDS afeta a interação social e a recompensa social, camundongos machos e fêmeas do tipo selvagem (WT) com 7 a 8 semanas de idade foram submetidos ao CSDS padrão seguido de testes de interação social com um camundongo CD-1 ou ERα-Cre F1 . Como descrito anteriormente, os camundongos foram classificados como resilientes (RES) ou SUS com base em seu comportamento de interação social (isto é, proporção de interação social (SI)) (Fig. 1a, b, ge Dados Estendidos Fig. 1a, b, d ,e). Isto foi seguido por um teste de intruso residente (RI) e sCPP com camundongos C57BL / 6J juvenis do mesmo sexo, com 4 a 6 semanas de idade. Durante o teste de RI, os camundongos controle (CTRL) e RES exibiram comportamentos sociais semelhantes em relação aos juvenis, incluindo a quantidade de interação ativa (isto é, abordagem, seguimento próximo e farejamento). Os ratos nestes grupos raramente se retiravam quando o jovem se aproximava e investigava, o que definimos como investigação social passiva. Por outro lado, os camundongos SUS exibiram investigação social muito menos ativa, maior latência para o primeiro ataque social e significativamente mais evitação social durante a investigação social passiva com um jovem (Fig. 1c, d, h, i e Dados Estendidos Fig. 1c, f). Tempo de investigação social, evitação social e latência para investigar correlacionados com a relação SI durante o teste com um CD-1 (Extended Data Fig. 1g-l). Estes resultados mostram que os camundongos SUS evitam não apenas camundongos machos CD-1 adultos agressivos, mas também camundongos juvenis C57BL/6J do mesmo sexo e não ameaçadores. Em seguida, utilizamos o teste sCPP para avaliar a preferência social; Os ratos CTRL e RES, mas não o SUS, formaram preferência social ao contexto emparelhado com intrusos (Fig. 1e, j), sugerindo que a interação juvenil não é gratificante para os ratos do SUS. A pontuação sCPP correlacionou-se com a razão SI (Fig. 1f, k), bem como com o tempo de investigação social, contagens de evitação social e latência para o primeiro ataque social durante o teste RI (Extended Data Fig. 1m – r). O ciclo estral feminino não foi associado a quaisquer diferenças na formação de sCPP (Extended Data Fig. 1s). Curiosamente, descobrimos que camundongos fêmeas formaram um sCPP significativo somente quando os camundongos juvenis foram confinados a um copo de malha de arame durante o condicionamento (Extended Data Fig. 1t), então usamos esse projeto para todos os estudos em fêmeas. Todos os parâmetros comportamentais foram distribuídos normalmente, exceto a evitação social (Extended Data Fig. 1u). Dado que o sCPP depende de processos intactos de aprendizagem e memória, realizamos testes de reconhecimento de objetos novos e de localização nova e não encontramos evidências de déficits de aprendizagem e memória em camundongos SUS ou RES em comparação com camundongos CTRL (Extended Data Fig. 2a-c) . Para testar se a ordem em que os testes comportamentais foram realizados afetou aspectos do comportamento social, invertemos a ordem dos testes (sCPP – RI – SI) em camundongos WT seguindo CSDS e encontramos efeitos semelhantes (Extended Data Fig. 2d, e). Em seguida, agrupamos os ratos primeiro por pontuações sCPP (preferência social) e encontramos uma correlação positiva semelhante com a investigação social no teste RI juntamente com uma tendência para a relação SI (Extended Data Fig. 2f, g), o que novamente sugere que estes diferentes grupos sociais os comportamentos se correlacionam amplamente entre si. Juntos, esses dados apoiam a ideia de que a evitação social induzida pela CSDS resulta de interrupções no processamento de recompensas sociais, o que nos levou a considerar que os camundongos do SUS podem de fato perceber os alvos sociais juvenis como ameaçadores ou estressantes.