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Feb 19, 2024

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Nature volume 617, páginas 548–554 (2023)Cite este artigo

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Mudanças nos padrões de atividade dentro do córtex pré-frontal medial permitem que roedores, primatas não humanos e humanos atualizem seu comportamento para se adaptarem às mudanças no ambiente – por exemplo, durante tarefas cognitivas1,2,3,4,5. Neurônios inibitórios que expressam parvalbumina no córtex pré-frontal medial são importantes para aprender novas estratégias durante uma tarefa de mudança de regras , mas as interações do circuito que mudam a dinâmica da rede pré-frontal de manter para atualizar padrões de atividade relacionados à tarefa permanecem desconhecidas. Aqui descrevemos um mecanismo que liga neurônios que expressam parvalbumina, uma nova conexão inibitória calosa e mudanças nas representações de tarefas. Considerando que a inibição inespecífica de todas as projeções calosas não impede os ratos de aprender mudanças de regras ou perturba a evolução dos padrões de atividade, a inibição seletiva apenas das projeções calosas de neurônios que expressam parvalbumina prejudica a aprendizagem de mudança de regras, dessincroniza a atividade de frequência gama que é necessária para a aprendizagem8 e suprime a reorganização dos padrões de atividade pré-frontal que normalmente acompanha a aprendizagem por mudança de regras. Essa dissociação revela como as projeções calosas que expressam a parvalbumina mudam o modo de operação dos circuitos pré-frontais de manutenção para atualização, transmitindo sincronia gama e controlando a capacidade de outras entradas calosas de manter representações neurais previamente estabelecidas. Assim, as projeções calosas originadas de neurônios que expressam parvalbumina representam um locus de circuito chave para a compreensão e correção dos déficits na flexibilidade comportamental e na sincronia gama que têm sido implicados na esquizofrenia e condições relacionadas9,10.

Os organismos devem atualizar continuamente suas estratégias comportamentais para se adaptarem às mudanças no ambiente. A perseverança inadequada em estratégias ultrapassadas é uma marca registrada de condições como esquizofrenia e transtorno bipolar, e se manifesta classicamente na tarefa de classificação de cartas de Wisconsin11 (WCST). Está bem documentado que o córtex pré-frontal é responsável por esse controle cognitivo flexível, fornecendo manutenção ativa de representações de regras ou objetivos12,13,14, controle adaptativo dessas representações15 e a polarização de cima para baixo do processamento sensorial por meio de extensa interconectividade com outros regiões cerebrais16,17. Estudos demonstraram que dentro do córtex pré-frontal medial (mPFC), a função normal dos interneurônios que expressam parvalbumina (PV) é necessária para que os camundongos executem tarefas de 'mudança de regras', que, semelhantes ao WCST, envolvem a identificação de mudanças de regras não planejadas e o aprendizado de novas regras que utilizam pistas que anteriormente eram irrelevantes para os resultados do ensaio6,7. Além disso, os interneurônios PV têm um papel fundamental na geração de atividade rítmica sincronizada na faixa de frequência gama (em torno de 40 Hz) . De fato, durante tarefas de mudança de regras, a sincronia da atividade de frequência gama entre interneurônios PV no mPFC esquerdo e direito aumenta após tentativas de erro - isto é, quando os ratos recebem feedback de que uma regra previamente aprendida ficou desatualizada - e interrompendo optogenicamente essa sincronização causa perseverança8. No entanto, as relações básicas entre circuitos (conexões sinápticas), dinâmica de rede (sincronia gama inter-hemisférica) e representações neurais (mudanças dependentes de tarefas nos padrões de atividade) permanecem desconhecidas.

Supõe-se comumente que a sincronia gama seja transmitida através de regiões por sinapses excitatórias, que são a forma predominante de comunicação de longo alcance no córtex. No entanto, exploramos uma hipótese alternativa sugerida por descrições recentes de conexões de liberação de ácido γ-aminobutírico de longo alcance (GABAérgicas) originadas de neurônios PV no mPFC21. Especificamente, demonstramos pela primeira vez que os neurônios que expressam PV no mPFC dão origem a sinapses GABAérgicas calosas no mPFC contralateral (Fig. 1). Identificamos esta ligação anatômica injetando AAV-EF1α-DIO-ChR2-eYFP em um mPFC de camundongos PV-cre e observamos terminais PV marcados viralmente no PFC contralateral, particularmente nas camadas profundas 5 e 6 (Fig. 1a). Para caracterizar essa projeção calosa do PV e seus neurônios receptores, realizamos registros no mPFC contralateral (Fig. 1b). Descobrimos que as projeções calosas de PV inervam neurônios piramidais (identificados com base em sua morfologia e fisiologia de pico não rápido; 31 de 75 conectados), mas não neurônios de pico rápido (0 de 18 conectados) (Fig. 1d). Trens rítmicos de estimulação optogenética do terminal PV provocaram potenciais pós-sinápticos inibitórios bloqueados no tempo (IPSPs) em neurônios piramidais negativos para ChR2 (Fig. 1e), que não foram bloqueados pelos antagonistas do receptor glutamatérgico 6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3 sal dissódico de -diona (CNQX) (10 μM) e ácido d-2-amino-5-fosfonopentanóico (APV) (50 μM), mas foram completamente abolidos pela aplicação em banho do antagonista do receptor do ácido γ-aminobutírico tipo A (GABAA) gabazina (10 μM; Fig. 1e, f). Para caracterizar ainda mais os alvos específicos das sinapses PV do mPFC caloso, injetamos a subunidade B da toxina da cólera conjugada com corante fluorescente (CTb) em quatro alvos a jusante do mPFC, depois registrados a partir de neurônios mPFC marcados retrogradamente que se projetam para o mPFC contralateral (isto é, contralateral para onde as gravações foram realizadas e ipsilaterais à injeção de AAV-DIO-ChR2), estriado dorsal, tálamo mediodorsal (MD) ou núcleo accumbens (NAc) (Extended Data Fig. 1b-k). Após um único pulso de luz de 5 ms para ativar optogenicamente terminais PV + calosos na presença de antagonistas glutamatérgicos (20 μM de 6,7-dinitroquinoxalina-2,3-diona (DNQX) e 50 μM de APV), observamos IPSPs bloqueados no tempo em 22 de 22 neurônios piramidais que projetam MD, em comparação com 0 de 18 neurônios piramidais de projeção calosa, 0 de 21 neurônios piramidais de projeção accumbens e 7 de 24 neurônios piramidais de projeção dorsal do estriado.

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