Morte celular apoptótica na doença – Compreensão atual da NCCD 2023

Morte Celular e Diferenciação volume 30, páginas 1097–1154 (2023)Cite este artigo

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A apoptose é uma forma de morte celular regulada (RCD) que envolve proteases da família das caspases. Estratégias farmacológicas e genéticas que inibem ou atrasam experimentalmente a apoptose em sistemas de mamíferos elucidaram a principal contribuição deste processo não apenas para o desenvolvimento (pós) embrionário e a homeostase do tecido adulto, mas também para a etiologia de múltiplos distúrbios humanos. Consistente com esta noção, embora os defeitos na maquinaria molecular para a morte celular por apoptose prejudiquem o desenvolvimento do organismo e promovam a oncogénese, a activação injustificada da apoptose promove a perda celular e danos nos tecidos no contexto de vários problemas neurológicos, cardiovasculares, renais, hepáticos, infecciosos, neoplásicos e condições inflamatórias. Aqui, o Comitê de Nomenclatura sobre Morte Celular (NCCD) se reuniu para resumir criticamente uma abundante literatura pré-clínica que liga mecanicamente o aparelho apoptótico central à homeostase do organismo no contexto da doença.

Apoptose intrínseca e extrínseca são formas de morte celular regulada (RCD) que promovem a morte celular juntamente com a ativação de proteases da família das caspases.

Em organismos mamíferos, as caspases executoras são ativadas depois que as células já estão comprometidas com a morte.

A apoptose pode ser manipulada por meios genéticos ou farmacológicos, e vários modelos animais geneticamente modificados e ferramentas farmacológicas para modular a apoptose foram desenvolvidos.

A apoptose está intimamente envolvida tanto no desenvolvimento (pós) embrionário quanto na homeostase do tecido adulto.

A desregulação da apoptose promove a oncogênese e contribui para a etiologia de múltiplos distúrbios humanos, incluindo condições cardiovasculares, hepáticas, renais, inflamatórias e neurológicas.

Até o momento, venetoclax é o único indutor de apoptose que recebeu aprovação regulatória para uso em humanos.

Estarão disponíveis inibidores de caspases apoptóticas com elevada especificidade do alvo?

Será que os agentes concebidos especificamente para modular a apoptose entrarão na prática clínica para tratar tumores sólidos ou outras doenças humanas além das malignidades hematológicas?

É concebível projetar estratégias combinatórias destinadas a inibir a apoptose e ao mesmo tempo interromper a ativação compensatória de outras cascatas de sinalização de RCD?

Será possível inibir especificamente a sinalização apoptótica sem impactar outros processos dependentes de reguladores da apoptose, como diferenciação, proliferação e reações inflamatórias?

A saúde e a homeostase dos organismos multicelulares dependem do equilíbrio estreito entre a proliferação celular e a morte celular. Neste contexto, um grande conjunto de evidências experimentais demonstrou a existência de uma forma de morte celular regulada (RCD) que é executada por um processo geneticamente programado e, portanto, passível de manipulação por meios genéticos ou farmacológicos [1]. Nas últimas décadas, múltiplas variantes de RCD foram caracterizadas em nível genético, bioquímico, funcional e imunológico [2,3,4,5,6,7,8]. Por exemplo, a morte celular programada (PCD) foi funcionalmente definida como uma modalidade de RCD ativada sob condições puramente fisiológicas (ou seja, na ausência de perturbações da homeostase extracelular ou intracelular) no contexto do desenvolvimento embrionário/pós-embrionário ou do tecido adulto. homeostase [1, 9]. Por outro lado, o RCD patológico é invariavelmente iniciado no contexto de falha na adaptação a mudanças na homeostase extracelular ou intracelular, constituindo um programa de facto do organismo para a eliminação de células excessivamente danificadas e/ou potencialmente prejudiciais, tais como células infectadas com patógenos [1, 10]. Do ponto de vista bioquímico, um número crescente de modalidades de RCD foi definido pelo Comitê de Nomenclatura sobre Morte Celular (NCCD) com base no envolvimento mecanístico de componentes moleculares específicos [1, 11]. Por exemplo, a morte celular apoptótica foi definida como uma forma de RCD que é promovida por proteases da família das caspases, nomeadamente caspase 3 (CASP3), CASP6 e CASP7, e iniciada por CASP8 e CASP9 [1, 12, 13]. No entanto, em organismos mamíferos, com exceção do CASP8, as caspases apoptóticas simplesmente aceleram o RCD porque a sua ativação ocorre quando as células já estão comprometidas com a morte [1, 14,15,16]. Isto significa que, ao contrário de organismos mais simples (por exemplo, Caenorhabditis elegans), nos quais a eliminação de caspases apoptóticas resgata totalmente as células da morte, em mamíferos, a morte celular apoptótica pode, no máximo, ser retardada, mas não evitada por estratégias farmacológicas ou genéticas que inibem a atividade destas caspases. . Necrose, necroptose, ferroptose, piroptose, parthanatos, morte celular entótica, morte celular NETótica, morte celular dependente de lisossoma e morte celular dependente de autofagia representam formas de RCD que envolvem eventos moleculares precisos e, portanto, podem também ser manipulado com intervenções farmacológicas ou genéticas [1,2,3,4,5,6, 17,18,19]. Outras modalidades de RCD foram recentemente identificadas, como alcalptose [20], cuproptose [21] e PANoptose (envolvendo a ativação simultânea de piroptose, apoptose e necroptose) [22], e seus módulos de transdução de sinal estão sob investigação. A importância destas últimas formas de DCR na saúde e na doença ainda não é conhecida.