VEGF

Psiquiatria Molecular (2023)Cite este artigo

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A ativação da imunidade inata no cérebro é uma característica proeminente da doença de Alzheimer (DA). O presente estudo investigou a regulação da imunidade inata por injeção de soro de tipo selvagem em um modelo de camundongo transgênico com DA. Descobrimos que o tratamento com soro de camundongo do tipo selvagem reduziu significativamente o número de neutrófilos e a reatividade microglial nos cérebros de camundongos APP/PS1. Imitando este efeito, a depleção de neutrófilos através de anticorpos neutralizantes Ly6G resultou em melhorias nas funções cerebrais da DA. A análise proteômica sérica identificou o fator de crescimento endotelial vascular-A (VEGF-A) e o ligante 1 da quimiocina (motivo CXC) (CXCL1) como fatores enriquecidos em amostras de soro, que são cruciais para a migração e quimiotaxia de neutrófilos, migração de leucócitos e quimiotaxia celular. VEGF-A exógeno reverteu diminuições induzidas por β amilóide (Aβ) na quinase 5 dependente de ciclina (Cdk5) e aumentos em CXCL1 in vitro e bloqueou a infiltração de neutrófilos no cérebro com DA. A superexpressão endotelial de Cdk5 conferiu um efeito inibitório ao CXCL1 e à infiltração de neutrófilos, restaurando assim as habilidades de memória em camundongos APP/PS1. Nossas descobertas revelam uma ligação até então desconhecida entre a sinalização VEGF derivada do sangue e a infiltração de neutrófilos e apoiam o direcionamento da sinalização endotelial de Cdk5 como uma estratégia terapêutica potencial para a DA.

A doença de Alzheimer (DA) é o tipo prevalente de demência que afeta principalmente pacientes idosos. Beta amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares (NFTs) no cérebro são as principais características patológicas da DA. Evidências crescentes sugerem que fatores circulatórios, incluindo células imunológicas e citocinas relacionadas, podem estar associados a alterações patológicas em modelos de camundongos com DA [1,2,3,4,5]. Descobriu-se que os neutrófilos, como os leucócitos inatos mais abundantes no sangue periférico, estão aumentados no sangue de pacientes com DA com demência [6], no parênquima cerebral de pacientes com DA [7, 8] e em vários modelos de camundongos com DA. [4, 9,10,11]. Além disso, fatores sistêmicos no sangue de camundongos jovens podem rejuvenescer a neurogênese, a plasticidade sináptica e as funções cognitivas em camundongos idosos [12, 13] e vice-versa [14], indicando que os fatores sistêmicos desempenham um papel importante na modulação do comportamento do hospedeiro, imunidade e funções cerebrais [15,16,17]. Assim, estes estudos sugerem que a imunidade inata, incluindo os neutrófilos, pode desempenhar um papel crucial no desenvolvimento da DA [4, 6,7,8, 18]. No entanto, pouco se sabe sobre como esse mecanismo pode estar relacionado com terapias que utilizam sangue jovem e outras estratégias terapêuticas envolvendo fatores circulantes. Além disso, os principais factores sistémicos subjacentes à homeostase da imunidade inata no cérebro com DA continuam por determinar.

Como um fator transmitido pelo sangue, a sinalização do fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A) demonstrou estar envolvida na interrupção da neurodegeneração e do declínio cognitivo relacionados à DA [19,20,21]. Descobriu-se que a sinalização VEGF insuficiente afeta o envelhecimento de múltiplos órgãos, incluindo a cognição cerebral em camundongos, enquanto a sinalização VEGF aprimorada pode prevenir a perda capilar associada à idade no cérebro e prolongar a vida útil [22]. O VEGF-A também pode aumentar a neurogênese do hipocampo em camundongos jovens [23, 24] e sinalizar para as células endoteliais do hipocampo, que são sensores essenciais de fatores circulatórios relacionados à idade [25]. Descobriu-se que o VEGF previne a perda do receptor AMPA induzida por Aβ e resgata a disfunção sináptica através de ação direta nas sinapses [26].

Neste estudo, revelamos que o número de neutrófilos inflamatórios diminuiu na periferia e no cérebro em camundongos APP/PS1 após injeção de soro de tipo selvagem. Procuramos ainda descobrir o papel da sinalização endotelial de VEGF-A / quinase 5 dependente de ciclina (Cdk5) / quimiocina (motivo CXC) (CXCL1) no processo de infiltração de neutrófilos no cérebro de camundongos APP / PS1. Nossos resultados demonstram que direcionar a sinalização de neutrófilos e/ou moléculas de tráfico para reequilibrar o microambiente imunológico no cérebro é uma estratégia promissora para a terapia da DA.