Intervenções optogenéticas e farmacológicas ligam neurônios de hipocretina à impulsividade em camundongos

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 74 (2023) Citar este artigo

1398 Acessos

1 Altmétrico

Detalhes das métricas

Neurônios no hipotálamo lateral que expressam o neuropeptídeo Hipocretina, também conhecido como orexina, são conhecidos moduladores críticos da estabilidade da excitação. No entanto, o seu papel nos diferentes componentes da construção da excitação, como a atenção e a tomada de decisão, é pouco compreendido. Aqui estudamos a dinâmica do circuito neuronal da hipocretina durante a impulsividade da ação de parada em uma tarefa Go/NoGo em camundongos. Mostramos que a atividade neuronal da hipocretina se correlaciona com a antecipação da recompensa. Em seguida, avaliamos o papel causal da atividade neuronal da hipocretina usando optogenética em uma tarefa Go/NoGo. Mostramos que a estimulação dos neurônios da hipocretina durante o período de estímulo aumenta dramaticamente o número de respostas prematuras. Esses efeitos são mimetizados pela anfetamina, reduzidos pela atomoxetina, um inibidor da captação de noradrenalina, e bloqueados por um antagonista seletivo do receptor 1 da hipocretina. Concluímos que os neurônios da hipocretina têm um papel fundamental na integração de estímulos salientes durante a vigília para produzir respostas apropriadas e oportunas a sinais recompensadores e aversivos.

As Hipocretinas (Hcrts), também conhecidas como orexinas, são dois neuropeptídeos derivados do mesmo precursor1,2. Os neurônios que produzem peptídeos Hcrt estão restritos à área hipotalâmica lateral, mas suas projeções se estendem amplamente por todo o cérebro3. Estudos anteriores demonstraram que a integridade do sistema Hcrt é essencial para a estabilidade da excitação; a perda de neurônios Hcrt em cães, camundongos e humanos resulta em narcolepsia com cataplexia. Acredita-se que essa estabilidade seja exercida pela integração de múltiplas variáveis ​​de conexões hipotalâmicas locais, bem como de aferentes do hipocampo, septo e amígdala4.

Além do papel demonstrado nas transições do estado de excitação, múltiplas linhas de evidência colocaram o sistema hipocretina/orexina como um importante relé no processamento da recompensa cerebral5,6. Nós e outros mostramos que o antagonismo de Hcrt R reduz a motivação para buscar uma recompensa7 e bloqueia a reintegração do estresse na busca por cocaína8,9. Este efeito é provavelmente devido a um aumento duradouro na excitabilidade dopaminérgica provocada pela liberação de Hcrt através da sinalização de HcrtR113,14.

A impulsividade, muitas vezes definida como ação sem previsão ou consideração pelas consequências, é uma característica essencial de inúmeras condições psiquiátricas, incluindo dependência e transtorno bipolar15,16. Uma importante característica comum da excitação e do vício reside na integração de sinais salientes para tomar decisões apropriadas e orientadas para objetivos. Mostramos anteriormente que a atividade dos neurônios Hcrt se correlaciona com a exposição a estímulos de valência positiva e negativa . No entanto, não se sabe se a atividade Hcrt provocada por esses estímulos tem algum efeito na tomada de decisão. Aqui estudamos o papel da atividade do Hcrt na tomada de decisões e na impulsividade da ação, modulando o sistema Hcrt usando farmacologia e optogenética durante uma tarefa Go/NoGo estabelecida.

Usamos fotometria de fibra para monitorar a atividade dos neurônios Hcrt em uma tarefa Go/NoGo. Treinamos camundongos Hcrt-IRES-cre knockin na tarefa Go / NoGo com até 70% de precisão, infundimos um vetor viral que codifica GCamp6f e implantamos uma fibra óptica no hipotálamo lateral (Figura 3 suplementar). Registramos a atividade neuronal Hcrt durante toda a tarefa Go / NoGo e analisamos offline a mudança de sinal durante as transições entre as fases da tarefa (Precue, Go e NoGo Cues, Reward, ITI). Como mostrado nas Figuras 1A e D, as respostas de cálcio tenderam a aumentar na transição dos períodos de pré-sinalização para os períodos de sinalização, particularmente em animais que responderam corretamente à sugestão Go (Tempo x Interação de Transição F (1,4) = 2,69, p = 0,10 ). Os traços corretos do Go foram significativamente diferentes do Precue (Fig. 1D; p = 0,03). Este sinal contrasta com os baixos níveis de atividade observados durante o período NoGo Cue (Fig. 1B). Os animais que tiveram respostas incorretas apresentaram diferenças moderadas, mas significativas, nos sinais de cálcio após exposição ao estímulo, consistente com uma resposta a estímulos salientes . Os sinais de cálcio aumentaram progressivamente durante o período Go Cue e atingiram níveis de pico coincidentes com a entrega de uma recompensa (Fig. 1B) (Tempo F (1,4) = 9,27, p = 0,04). Em contraste, o perfil de atividade de cálcio dos neurônios Hcrt permaneceu baixo durante o sinal NoGo, mas também mostrou um pico imediatamente após o nariz. A transição da recompensa para o final da tentativa para o período de intervalo entre tentativas também mostrou um pico de atividade (Fig. 1C, F) (Tempo F (1,4) = 7,88, p = 0,048), mas ambos corretos Os grupos Go e NoGo apresentaram respostas semelhantes (Tempo x Transição F(1,4) = 0,007, p = 0,94). Nenhum sinal fluorescente foi detectado em camundongos do tipo selvagem (Hcrt-IRES-cre -) (Figura 1 suplementar).