A exposição fetal ao canabidiol (CBD) altera a sensibilidade à dor térmica, problema

Psiquiatria Molecular (2023)Cite este artigo

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Milhares de pessoas sofrem de náuseas durante a gravidez todos os anos. A náusea pode ser aliviada com canabidiol (CBD), um componente primário da cannabis amplamente disponível. No entanto, não se sabe como a exposição fetal ao CBD afeta o desenvolvimento embrionário e os resultados pós-natais. O CBD liga-se e ativa receptores que são expressos no cérebro fetal e são importantes para o desenvolvimento do cérebro, incluindo receptores de serotonina (5HT1A), receptores de potássio dependentes de voltagem (Kv)7 e o receptor vanilóide 1 de potencial transitório (TRPV1). A ativação excessiva de cada um desses receptores pode atrapalhar o neurodesenvolvimento. Aqui, testamos a hipótese de que a exposição fetal ao CBD em camundongos altera o neurodesenvolvimento da prole e o comportamento pós-natal. Administramos 50 mg/kg de CBD em óleo de girassol ou apenas óleo de girassol a camundongos prenhes desde o 5º dia embrionário até o nascimento. Mostramos que a exposição fetal ao CBD sensibiliza os descendentes adultos do sexo masculino à dor térmica através do TRPV1. Mostramos que a exposição fetal ao CBD diminui os comportamentos de resolução de problemas na prole feminina exposta ao CBD. Nós demonstramos que a exposição fetal ao CBD aumenta a corrente mínima necessária para provocar potenciais de ação e diminui o número de potenciais de ação nos neurônios piramidais do córtex pré-frontal (PFC) da camada 2/3 da prole feminina. A exposição fetal ao CBD reduz a amplitude das correntes excitatórias pós-sinápticas evocadas pelo glutamato, consistente com os déficits comportamentais de resolução de problemas femininos expostos ao CBD. Combinados, estes dados mostram que a exposição fetal ao CBD perturba o neurodesenvolvimento e o comportamento pós-natal de uma forma específica do sexo.

A náusea do enjoo matinal é debilitante para milhares de pacientes grávidas todos os anos [1]. As pessoas grávidas são atraídas a usar cannabis pelas suas propriedades antieméticas ou anti-náuseas porque acreditam que é segura [2]. A cannabis tem dois componentes principais, canabidiol (CBD) e tetrahidrocanabinol (THC), juntamente com canabinóides e terpenos menores. Embora a investigação que quantifica o consumo de CBD numa população grávida ainda não tenha sido publicada, foram detetados metabolitos de THC em amostras de sangue do cordão umbilical de vinte e dois por cento das pessoas grávidas [3], sugerindo o consumo de CBD no mesmo grupo [4]. O CBD é um medicamento antiemético eficaz [5,6,7], mas não induz as propriedades psicoativas do THC. O CBD tornou-se amplamente disponível desde que foi removido da classificação de medicamentos do cronograma 1 em 2018 [8]. Além das pessoas que consomem CBD como componente da cannabis, muitas pacientes grávidas consomem CBD sozinho [6].

O CBD se difunde através da circulação materno-placentária-fetal [9]. O CBD lipofílico se acumula no cérebro fetal, no fígado e no trato gastrointestinal [9]. O CBD se liga e ativa receptores importantes para o desenvolvimento do cérebro fetal, incluindo o receptor de serotonina 5HT1A, canais de cálcio do receptor vanilóide de potencial transitório ativado por calor (TRPV1) [10] e canal de potássio do receptor Kv7 dependente de voltagem [11,12,13], entre outros.

A ativação excessiva do TRPV1 confere defeitos do tubo neural semelhantes aos induzidos pela febre materna [14], sugerindo que o aumento da ativação do TRPV1 afeta os processos de desenvolvimento. A ativação excessiva do TRPV1 durante a gestação induz comportamento semelhante ao da ansiedade em camundongos [15]. O TRPV1 medeia a inervação excitatória no hipocampo e é necessário para a plasticidade [16]. No cérebro fetal e pós-natal, o TRPV1 é expresso em regiões límbicas que medeiam respostas comportamentais a estímulos [17,18,19]. A exposição fetal à cannabis está associada ao aumento da ansiedade em humanos, mas não se sabe se o CBD contribui para esta associação [20]. Como o CBD ativa o TRPV1 e o TRPV2, levantamos a hipótese de que a exposição fetal ao CBD poderia perturbar o desenvolvimento do cérebro e afetar a sensibilidade térmica, a memória e os comportamentos semelhantes aos da ansiedade.

A sinalização excessiva da serotonina fetal prejudica o desenvolvimento neuronal [22, 23]. Durante o desenvolvimento fetal, os receptores de serotonina são altamente expressos no córtex pré-frontal (PFC), uma região do cérebro que medeia a cognição [21]. A superexpressão de 5HT1A durante o desenvolvimento fetal e pós-natal precoce de camundongos diminui comportamentos semelhantes à ansiedade em adultos e diminui o aprendizado espacial em camundongos [22]. A ativação excessiva de 5HT1A durante o desenvolvimento fetal diminui a neurogênese, diminui a complexidade da rede neuronal, altera o refinamento dos neurônios, atrasa os potenciais evocados sensoriais, diminui o disparo evocado sensorial e diminui a amplitude dos potenciais evocados sensoriais [23]. A depleção de triptofano, o precursor molecular da serotonina, prejudica a cognição em humanos e camundongos [24, 25]. Os receptores 5HT são expressos no hipocampo fetal e no córtex em humanos e camundongos [26] [27]. O CBD ativa o 5HT1A, que medeia vários processos importantes de neurodesenvolvimento. Nossa hipótese é que a exposição fetal ao CBD poderia interromper processos semelhantes para reduzir comportamentos de resolução de problemas ou alterar a memória e comportamentos semelhantes aos da ansiedade.